Fumaran dimetylu

Fumaran dimetylu

Nazewnictwo Nomenklatura systematyczna (IUPAC) (E)-but-2-enodionian dimetylu Inne nazwy i oznaczenia farm. łac. dimethylis fumaras
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny	C6H8O4
Inne wzory	CH 3OOCCH=CHCOOCH 3
Masa molowa	144,13 g/mol
Identyfikacja
Numer CAS	624-49-7
PubChem	637568
DrugBank	DB08908
SMILES COC(=O)/C=C/C(=O)OC
InChI InChI=1S/C6H8O4/c1-9-5(7)3-4-6(8)10-2/h3-4H,1-2H3/b4-3+ InChIKey LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N
Niebezpieczeństwa Karta charakterystyki: dane zewnętrzne firmy Sigma-Aldrich [dostęp 2017-04-22] Globalnie zharmonizowany system klasyfikacji i oznakowania chemikaliów Na podstawie podanej karty charakterystyki Uwaga Zwroty H H312, H315, H317, H319, H411 Zwroty P P280, P305+P351+P338
Klasyfikacja medyczna
ATC	L04AX07 N07XX09
Farmakokinetyka Okres półtrwania około 1 h Wiązanie z białkami osocza i tkanek 27–40 Metabolizm cykl Krebsa Wydalanie drogi oddechowe
Multimedia w Wikimedia Commons

Fumaran dimetylu (łac. dimethylis fumaras) – organiczny związek chemiczny, ester metylowy kwasu fumarowego. Jest stosowany w leczeniu rzutowo-remisyjnej postaci stwardnienia rozsianego.

Mechanizm działania

Mechanizm działania leku nie został w pełni poznany. Lek wywołuje kilka odmiennych efektów biologicznych. W badaniach in vitro fumaran dimetylu wykazuje działanie immunomodulujące. Posiada zdolność do stymulowania odpowiedzi Th2-zależnej^[1]. Fumaran dimetylu hamuje różnicowanie się komórek dendrytycznych pochodzenia mieloidalnego (DC1)^[2]. Lek wpływa również na inne komórki, w tym na mikroglej, astrocyty, makrofagi i neurony^[3][4].

Fumaran dimetylu aktywuje ścieżkę transkrypcyjną czynnika jądrowego Nrf2 i nasila ekspresję genów zwiększających ochronę antyoksydacyjną^[5][6].

Wskazania

Fumaran dimetylu jest wskazany u dorosłych chorych na stwardnienie rozsiane z postacią rzutowo-remisyjną^[7].

Skuteczność

Skuteczność leku została oceniona w kilku randomizowanych badaniach.

W badaniu Kappos i współpracowników oceniających skuteczność leku w porównaniu do placebo, spowodował on obniżenie liczby nowych zmian w mózgu ocenianych za pomocą MRI o 69%^[8].

W trwającym 2 lata badaniu Gold i współpracowników (badanie DEFINE) lek obniżył odsetek nawrotów choroby z 46% (przy stosowaniu placebo) do 27% przy stosowaniu 240 mg dziennie fumaranu dimetylu^[9].

W badaniu Fox i współpracowników (badanie CONFIRM) porównano skuteczność leku w dawce 240 mg dziennie stosowanego 2 razy dziennie, 3 razy dziennie oraz skuteczność placebo. Fumaran dimetylu w mniejszej dawce powodował zmniejszenie częstości nawrotów o 44%, a w większej dawce o 51%. Po 2 latach lek redukował liczbę nowych zmian lub powiększających się zmian w mózgu ocenianych w MRI o 71% w niższej dawce i 73% w wyższej dawce^[10].

Przeciwwskazania

Przeciwwskazaniem do stosowania leku jest nadwrażliwość na substancję czynną lub pomocniczą^[7].

Właściwości farmakologiczne

Lek jest podawany doustnie w kapsułkach dojelitowych. Pokarm nie wpływa na wchłanianie leku, jednak zaleca się przyjmowanie leku z posiłkiem. Po wchłonięciu lek jest wiązany z białkami osocza w 27–40%. W znacznym stopniu ulega metabolizmowi i tylko w 0,1% jest wydalany w formie niezmienionej z moczem. Wstępnie jest metabolizowany za pomocą esteraz, a dalszy metabolizm odbywa się w cyklu kwasów trikarboksylowych, bez udziału cytochromu P450. Lek jest wydalany głównie przez drogi oddechowe pod postacią dwutlenku węgla i za pomocą tej drogi jest usuwane 60% leku. Wtórne drogi eliminacji obejmują wydalanie z kałem i moczem. Okres półtrwania leku wynosi 1h^[7].

Interakcje

Nie oceniono działania leku w połączeniu z lekami przeciwnowotworowymi lub immunosupresyjnymi, dlatego należy zachować ostrożność przy równoczesnym stosowaniu. Połączenie z GKS nie powoduje istotnego wzrostu ryzyka zakażenia. Nie wiadomo czy fumaran dimetylu nie zmniejsza skuteczności niektórych szczepionek. Nie zaleca się podawania żywych szczepionek u chorych leczonych tym lekiem, chyba że ryzyko związane z nieszczepieniem jest wyższe od ryzyka ewentualnych powikłań.

Lek nie ulega interakcjom lekowym w związku z metabolizmem w cytochromie P450, ponieważ nie ulega metabolizmowi przez ten enzym.

Kwas acetylosalicylowy zmniejsza ryzyko wywołania oraz nasilenie zaczerwienienia skóry po podaniu fumaranu dietylu, ale nie zaleca się jego przewlekłego stosowania w leczeniu zaczerwienienia.

Równoczesne stosowaniue leków nefrotoksycznych może zwiększać ryzyko działań niepożądanych ze strony nerek.

Spożywanie dużych ilości rozcieńczonego alkoholu może zwiększać częstość powikłań żołądkowo-jelitowych^[7].

Specjalne środki ostrożności

Kontrola morfologii krwi

Fumaran dimetylu może obniżać liczbę limfocytów, dlatego przed rozpoczęciem leczenia jest zalecane wykonanie morfologii krwi, a następnie co 6–12 miesięcy dokonywanie jej kontroli^[7].

Zaleca się nie rozpoczynać leczenia u chorych z ciężkim zakażeniem^[7].

Kontrola funkcji wątroby i nerek

Zaleca się wykonanie oznaczenia kreatyniny, azotu mocznikowego, badanie ogólne moczu, ALT, AST przed rozpoczęciem leczenia, po 3 i 6 miesiącach od początku leczenia i następnie przeprowadzanie kontroli co 6–12 miesięcy^[7].

Należy zachować ostrożność przy stosowaniu u chorych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i wątroby oraz ciężką czynną chorobą układu pokarmowego^[7].

Ciąża, karmienie i płodność

Nie ma danych dotyczących stosowania fumaranu dimetylu w ciąży i lek nie jest zalecany do stosowania u kobiet w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji. Może być stosowany wyłącznie gdy spodziewane korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu. Nie wiadomo czy fumaran dimetylu lub jego metabolity są wydzielane z mlekiem matki. Prawdopodobnie fumaran dimetylu zwiększa ryzyko obniżenia płodności^[7].

Działania niepożądane

Do działań niepożądanych leku należy^[7]:

• bardzo często^[a]: nagłe zaczerwienienie skóry, biegunka, nudności, ból brzucha, bóle w nadbrzuszu, obecność ciał ketonowych w moczu
• często^[b]: zapalenie żołądka i jelit, wymioty, niestrawność, limfopenia, leukopenia, uczucie pieczenia, uderzenia gorąca, świąd, wysypka, rumień, białkomocz, obecność albuminy w moczu, wzrost stężenia aminotransferazy asparaginowej i aminotransferazy alaninowej
• niezbyt często^[c]: nadwrażliwość
• rzadko^[d]: nie podano w charakterystyce produktu leczniczego

Dawkowanie

Dawka początkowa wynosi 120 mg dwa razy dziennie, następnie po 7 dniach dawkę należy zwiększyć do 240 mg dwa razy dziennie. Niewydolność nerek i zaburzenia czynności wątroby nie wymagają dostosowania dawki^[7].

Uwagi

Przypisy